HLA(ヒト白血球型抗原)技術情報HLAとは

HLA(Human leukocyte antigen:ヒト白血球抗原)はヒトのMHC(Major Histocompatibility Complex:主要組織適合性複合体)です。1954年に白血球の血液型として発見されました。その後、HLA抗原はほぼすべての細胞と体液に分布していることが分かってきました。
HLA抗原は、「自己」と「非自己」の識別などの免疫反応に重要な役割を果たしています。すなわち、外部から侵入した細菌やウイルスなどの非自己な病原体を選別し、病原体由来のペプチドを結合してT細胞に提示することで、免疫の働き手であるキラーT細胞やB細胞などに危険情報を伝えます。

HLAはその重要な免疫機能をつかさどる分子であり、臓器及び造血幹細胞移植や法医学などを中心に研究及び利用させてきましたが、昨今では疾患感受性、再生医療、副作用などでの研究・利用も盛んに行われています。

HLA遺伝子とそのアレル数

HLAをコードする遺伝子は6番染色体短腕上に位置し、全長が約4Mbの領域に密集しています。
タンパクの構造、機能や遺伝子が位置する領域の違いから、大きくクラスI(A座、B座、C座など)、クラスII(DR座、DQ座、DP座など)、およびクラスIII領域に分けられます。A座をAローカス(Locus)と呼びます。下図のように多種のローカスが存在しますが、臨床においてはその目的にもよりますが、特にA, B, C, DRB1がタイピングされています。しかし昨今ではDe Novo抗体(移植後に発現してきた抗体)がClass IIのDQ, DPローカスのものが多いという事もあり、それらのタイピングの重要性も示唆されています。

HLA遺伝子は「自己」、「非自己」を認識するという重要な役割を持つ分子であることから、それぞれ非常に多型性(個人差)があり、HLAの対立遺伝子(アレル)数は18,000種以上(2018年9月現在)に達しています。この数は昨今のNGS(次世代シークエンサー)タイピングにより従来見つかっていなかったアレルが徐々に明らかにされ、増加し続けています。

HLA遺伝子は第6染色体短腕上に位置する

図

HLAアレルの増加

HLA分子の発現と役割

HLAクラスI領域の遺伝子から発現する分子(HLAクラスI分子)と、HLAクラスII領域の遺伝子から発現する分子(HLAクラスII分子)では、発現する細胞や役割が異なります。
HLAクラスI分子(HLA-A、HLA-BおよびHLA-C分子)は、ほとんどの有核細胞および血小板に発現します(つまり、赤血球には発現しません)。
HLAクラスI分子は、細胞内で作られたタンパク質の一部(ペプチド)をキラーT細胞に提示し、キラーT細胞を誘導します。誘導されたキラーT細胞は、異物な細胞を破壊します。
一方、HLAクラスII分子(HLA-DR、HLA-DQおよびHLA-DP分子)は、B細胞、単球、マクロファージ、樹状細胞など抗原提示細胞に発現します。HLAクラスII分子は、細胞外から食作用により取り込んだ抗原タンパク質に由来するペプチドに結合し、ヘルパーT細胞に抗原提示します。

HLA遺伝子とハプロタイプ

HLAの各遺伝子は、父親と母親から1対ずつ受け継がれます。これは染色体が1対ずつ受け継がれるためです。
HLAアレルも同様に両親から受け継いだ2つの型が一対となり、「HLAハプロタイプ」という1つのセットを形成します。
HLAハプロタイプは基本的に維持され、親から子へのHLAハプロタイプの遺伝パターンは4通りあります。

img_haplotype.jpg

HLAハプロタイプの頻度

HLAアレルに頻度があるように、「ハプロタイプ」にも頻度が存在します。例えば日本国内におけるA, B, DRの頻度は下記のようになっています。

A B DR HF(%)
A24 B52 DR15 8.2
A33 B44 DR13 5.2
A24 B7 DR1 3.6
A24 B54 DR4 2.3
A2 B46 DR8 2.2

出典:日本組織適合性学会ホームページ、HLA A-B-DRハプロタイプ頻度表
http://jshi.umin.ac.jp/databank/hpl_abdr.txt

HLAハプロタイプは何万通りもあるとされ、そのため非血縁者間での移植時におけるドナー探しを難しくする要因の1つになっています。ただし近年、親子間においては片方の「ハプロタイプ」は一致している事、免疫抑制プロトコールが確立してきている事から造血幹細胞移植において「ハプロ移植」の数が増加しております。

ベリタスとHLAの関係

ベリタスとHLAは、40年にわたる歴史があります。
1978年当時にUCLAに在籍されていたPaul I. Terasaki博士(1929 - 2016)の研究室で開発された、リンパ球細胞傷害試験(Lymphocyte Cytotoxicity:LCT)法を日本国内の大学・検査機関に導入する目的で、LCT 法に必要な HLA 用ウサギ補体を米国PEL-FREEZ社から輸入したことから始まります。
1981年に、LCT法によるHLA タイピングトレー(テラサキトレー)の日本独占販売代理権を取得しました。
2年後の1983年に、テラサキトレーは体外診断薬として厚生省(当時)から承認を取得、同時に保健収載されました。このHLAタイピングトレーを、日本国内の大学・研究機関・臨床検査機関・日本赤十字社などに本格的に販売開始しました。
1983年にTerasaki研究室がOne Lambda社として独立して以来、ベリタスはOne Lambda社の日本国内独占販売代理店です。One Lambda社は2012年にThermo Fisher Scientific社のグループとなりましたが日本国内においては引き続き、ベリタスがOne Lambda社の日本独占代理店として最新技術と情報を日本の HLAの研究者・病院検査現場の先生方にお届けしています。
今後も、世界中から最新かつ最適なHLAの情報や製品をお届けする努力を致します。

VERITAS-HLA_History_2012May.pdf